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Mar 22, 2023

消化器がん患者では末梢のCD4+CD25hiCD127low制御性T細胞が増加している

Dipartimento di Gastroenterologia BMC

BMC Gastroenterology volume 23、記事番号: 168 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

制御性 T 細胞 (Treg) は、がんにおける免疫応答と免疫寛容の制御において重要な役割を果たします。 消化器がんは依然として世界のがん関連死亡の主な原因です。 この研究は、消化器がん患者のTregを検出することを目的としていました。

この研究では、45 人の胃がん患者、50 人の結腸直腸がん患者、および 50 人の健康な対照者が登録されました。 フローサイトメトリーを使用して、末梢血中の CD4+CD25hiCD127low Tregs、CD4+CD25hi、および CD4+ 細胞を検出しました。 末梢血および Treg 培養上清中のサイトカイン インターロイキン 10 (IL-10) およびトランスフォーミング成長因子 β1 (TGF-β1) を酵素免疫吸着法により測定しました。

健常対照と比較して、消化器がん患者では、CD4+CD25hiCD127low Treg および CD4+CD25hi 細胞のレベルが大幅に増加しました。 消化器がん患者では、末梢血と CD4+CD25hiCD127low Tregs 培養培地の両方で、IL-10 と TGF-β1 のレベルが有意に増加していました。

本研究は、消化器疾患患者の免疫状態が低下しており、CD4+CD25hiCD127low Treg、ならびにIL-10およびTGF-β1のレベルが上昇していることを初めて実証した。 このデータは、消化器患者の免疫学的特徴を理解するための新しい情報を提供するとともに、消化器がん患者のための新しい免疫療法を開発するアプローチへの新たな洞察を提供しました。

査読レポート

消化管（GI）カルチノイド腫瘍は、消化管のがんを総称するために使用され、胃がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および肛門がんが含まれます。そのうち、胃がん（GC）と結腸直腸がん（CRC）が大部分を占めます。 消化器がんは一般的な悪性腫瘍であり、世界中でがんによる死亡の主な原因の 1 つです。 たとえば、GC は男性で 3 番目に多く、女性で 5 番目に多いがんであり、依然としてがん関連死亡の主な原因となっています [1, 2]。CRC は女性で 2 番目に多く、男性で 3 番目に多いがんです。 3]、これは世界的にかなりの健康負担を課しています。 近年、腫瘍免疫学研究の発展により、免疫系が腫瘍を根絶できないことががんの基本的な特徴の 1 つとなっています [4、5、6]。 腫瘍は複数の機構を利用して宿主の免疫を抑制し、免疫回避を促進します。 免疫逃避と免疫チェックポイントは、多くのがんの発生、発生、浸潤、転移において重要な役割を果たしています[4、5、6]。

多くの研究で、腫瘍が免疫監視を回避するのを助ける制御性 T 細胞 (Treg) の役割が報告されています [7、8]。 T リンパ球のサブセットである Treg は、効果的な抗腫瘍免疫を抑制することによって腫瘍免疫および自己免疫の調節において非常に重要であり、腫瘍の進行を促進します [7、8]。 天然に存在する Treg は、末梢血中の CD4+ 細胞サブセットの約 5% を占め、高レベルの高親和性 CD25 を構成的に発現します。 最近、Treg は、CD4+CD25hi CD127low 細胞表面表現型を発現する低レベルの CD127 を有する CD4+CD25hi T 細胞として同定されました [9、10]。 Treg は、腫瘍免疫療法の成功を妨げる免疫抑制性微小環境を誘導することもあります [11、12]。 Treg は、トランスフォーミング成長因子-β1 (TGF-β1) およびインターロイキン-10 (IL-10) の分泌を刺激することによって免疫抑制効果を発揮できます [13、14、15]。 TGF-β1 は免疫系の強力な抑制因子であり、腫瘍微小環境内の免疫抑制の中心でもあります [13]。 最近の研究では、TGF-β1 が消化器癌の進行、浸潤、転移を促進し、予後にも関連している可能性があることが明らかになりました [16、17]。 IL-10 は、T 細胞、単球、マクロファージの活性化とエフェクター機能を阻害することが知られており、免疫と癌において多様な効果を持つ多機能サイトカインです [18]。

蓄積された研究により、一部の腫瘍では CD4+CD25hiCD127low 亜集団が大幅に増加していることが報告されていますが [9, 19]、消化器癌における Treg に関する情報は非常に限られています。 末梢 CD4+CD25hiCD127low Treg および関連サイトカインの検出は、患者の免疫機能を複数の観点から包括的に評価および理解するのに役立ち、臨床現場でより包括的な事前評価を実施するよう導くことができます。 したがって、この研究では、消化器がん患者の免疫抑制状態を評価するために、CD4+CD25hiCD127low Tregs、TGF-β1およびIL-10レベルを検出し、消化器がんに対する効果的な免疫療法の開発に有用な情報を提供することを目的としました。

胃がん（GC、N = 45）および結腸直腸がん（CRC、N = 50）は、2016 年 7 月から 2020 年 7 月まで、南京医科大学附属蘇州科技城市病院腫瘍科から募集されました。以下の基準がありました。含めるために満たされるべきもの: 1) ファイバー胃カメラ検査または結腸内視鏡検査による診断。 2) 2 か月以内に放射線化学療法、免疫調節剤療法、糖質コルチコイド、または非ステロイド性薬物療法を行っていない。 3) 完全な臨床情報。 以下の基準のいずれかを満たす患者は除外される。 1) 2 か月以内に放射線化学療法、免疫調節剤療法、糖質コルチコイド、または非ステロイド性薬物療法を受けた。 2) 急性感染症、長期慢性炎症、またはその他の免疫系疾患を患っている患者。 3) 病理学的診断がない。 4) 不完全な臨床情報。 同時に、身体検査によって判定された健康な 50 人が健康管理グループとして選択されました (HC、N = 50)。 GC および CRC の病理学的病期は、UICC/AJCC TNM 病期分類システムの第 8 版に従って、I、II、III、IV 期に分類されました。 TMN 病期は、腫瘍浸潤深さ (T)、所属リンパ節転移 (N)、および遠隔転移 (M) で構成されていました。 この研究では患者を初期（Ｉ＋ＩＩ）群と後期（ＩＩＩ＋ＩＶ）群に分けた。 さらに、世界保健機関 (WHO) の消化器がんの組織病理学的分類によれば、腫瘍の分化も低、中、高の 3 つのグレードに分類されています。 全参加者の臨床的特徴の詳細を表 1 に示します。絶食参加者から早朝の末梢静脈血 8 ～ 10 ミリリットルをヘパリン抗凝固真空採血管で採取し、抗凝固用の EDTA と十分に混合しました。 次にサンプルを室温で保管し、6 時間以内に染色しました。 すべての研究対象者は自発的にこのプロジェクトに参加し、インフォームドコンセントフォームに署名しました。 さらに、この研究は南京医科大学付属蘇州病院の倫理委員会によって承認された。

フローサイトメトリー用のサンプルを準備するために、EDTA で抗凝固処理した全血 100 μl を専用のフロー試験管に収集しました。 細胞はトリパンブルー排除法を使用して in vitro で染色され、生細胞の割合が 99% を超える必要がありました。 次に、適切な量の蛍光標識モノクローナル抗体 (抗 CD4-FITC、抗 CD25-APC、および抗 CD127-PE) を加え、サンプルを混合しました。 細胞を室温、暗所で15分間インキュベートした。 次に、赤血球を溶解し、暗所で 12 分間インキュベートし、1500 rpm で 5 分間遠心分離しました。 上清を廃棄し、得られた細胞ペレットを1 mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に再懸濁した。 細胞を再度１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、その後上清を廃棄した。 最後に、４００μｌのＰＢＳを最終細胞ペレットに添加し、細胞をフローサイトメーター（ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カリフォルニア、米国）で検査した。 対照チューブは、実験グループに使用したものと同じ手順を使用して染色しました。 次に、CD4+、CD4+CD25hi、およびCD4+CD25hiCD127low細胞の存在を、FACSDiva分析ソフトウェア(BD Biosciences、カリフォルニア、米国)を使用して分析した。 抗 CD4-FITC、抗 CD25-APC、および抗 CD127-PE モノクローナル抗体と適切なネガティブ コントロール (マウス IgG1-FITC、IgG1-APC、および IgG1-PE) はすべて BD Biosciences-Pharmingen から入手しました。

酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) を使用して、末梢血の血清中の IL-10 および TGF-β1 のレベルを測定しました。 簡単に説明すると、96 ウェル プレートを自動プレート洗浄機で 3 回洗浄しました。 乾燥後、分析用緩衝液および標準系溶液をウェルに加え、残りのウェルに分析用緩衝液60μlを順次滴下した。 酵素結合抗体を各ウェルに滴下し、プレートを 22 °C で 1.5 時間インキュベートしました。 次に、ウェルをＰＢＳで３回洗浄した（各回５分間）。 各ウェルを80μlの西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)-ストレプトアビジン溶液で覆った。 プレートを室温で1.5時間インキュベートし、乾燥する前に3回洗浄した。 次に、100 μl の発色剤をウェルに滴下し、プレートを 20 °C で 15 分間インキュベートしました。 マイクロプレートリーダーを用いて450nmで光学密度を測定し、IL-10およびTGF-β1濃度を計算した。

Tregs 培地中の IL-10 および TGF-β1 については、Ficoll 密度勾配遠心分離を使用して、5 ml の末梢血から末梢血単核球 (PBMC) を取得しました。 抗 CD4-FITC、抗 CD25-APC、および抗 CD127-PE 蛍光抗体を使用して細胞を標識しました。 高純度の CD4+CD25hiCD127low Treg をフローサイトメトリーによって分離しました。 Treg を 10% ウシ胎児血清を含む RPMI-1640 培地で培養し、CD3 抗体でコーティングした 96 ウェル プレートの各ウェルに 1 × 10 [6] を添加しました。 抗CD28モノクローナル抗体(1μg/ml)およびIL-2(500pg/ml)を各ウェルに添加した。 ３日間および５日間培養した後、上清を回収して、ＥＬＩＳＡによりＩＬ－１０およびＴＧＦ－β１レベルを測定した。

データは、平均値±平均値の標準誤差（SEM）として表されました。 データはスチューデントの t 検定 (GraphPad ソフトウェア、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国) によって分析されました。 P 値 < 0.05 の結果は、統計的に有意であるとみなされます。

この研究では、32 ～ 72 歳 (57.8 ± 6.9) の男性 23 名と女性 22 名が胃がんを患っていました。 私たちが選択した結腸直腸癌患者 50 人には、男性 28 人、女性 22 人が含まれており、年齢は 47 ～ 73 歳 (57.6 ± 3.2) でした (表 1)。 健康な対照群の人は身体検査センターから選ばれた。

消化管患者の免疫抑制を評価するために、末梢血中の CD4+CD25hiCD127low Treg をフローサイトメトリーで検出しました。 フローサイトメトリーの散布図は、GI 患者または健常対照患者における末梢 CD4+、CD4+CD25hi、および CD4+CD25hiCD127low Treg の割合を示します (図 1A ～ C)。 図２Ａ〜Ｃおよび表２に示すように、健常対照（ＨＣ）と比較して、末梢ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉおよびＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉＣＤ１２７ｌｏｗＴｒｅｇの割合は、ＧＣ群で顕著に増加した（ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉ：ＧＣ対ＨＣ；１３．１１± 0.58 vs. 6.01 ± 0.33、P = 0.0008; CD4+CD25hiCD127low: GC vs. HC; 2.81 ± 0.36 vs.1.68 ± 0.14、P = 0.0007) および CRC 患者グループ (CD4+CD25hi: CRC vs. HC; 12.09 ± 0.69) vs. 6.01 ± 0.33、P = 0.0009; CD4+CD25hiCD127low: CRC vs HC; 2.56 ± 0.18 vs. 1.68 ± 0.14、P = 0.0007）、末梢 CD4+ 細胞の割合は GC で減少しました（GC vs. HC; 33.95）。 ± 1.27 対 38.72 ± 0.73、P = 0.0009）または CRC 患者（CRC 対 HC、35.94 ± 1.01 対 38.72 ± 0.73、P = 0.0233）（図 2A ～ C）。 特に、CD4+ 細胞に対する CD4+CD25hi 細胞、または CD4+CD25hi CD127low Treg の拡大サブセットの比率がさらに決定されました。 GC および CRC 患者は、健康なドナーと比較して比率の増加を示しました (図 2D ～ E)。

消化器がん患者と健康な対照のフローサイトメトリー散布図。 左: R1、リンパ球の散布図。 中央: CD4+ T 細胞は R1 によってゲート制御されました。 右: CD4+CD25hiCD127low Treg は CD4+ でセットアップされました。 HC、健康管理。 GC、胃がん。 CRC、結腸直腸がん

胃腸がん患者では、CD4+CD25hiCD127low Treg が上方制御されていました。 患者および健康な対照における CD4+ 細胞の割合。 B 患者および健康な対照における CD4+CD25hi 細胞の割合。 C 患者および健康な対照における CD4+CD25hiCD127low 細胞の割合。 D CD4+ 細胞中の CD4+CD25hi 細胞の割合。 E CD4+ 細胞中の CD4+CD25hiCD127low 細胞の割合。 HC、健康対照（N = 50）。 GC、胃がん (N = 45)。 CRC、結腸直腸癌 (N = 50)。 N、患者または健康な対照の数。 データは平均±SEMとして表され、スチューデントのt検定によって分析されました。 *、P < 0.05; **、P < 0.01; ***、P < 0.001

Treg は TGF-β1 と IL-10 の産生を刺激することで免疫抑制効果を発揮するため、患者の免疫抑制状態をさらに評価するために末梢血中の 2 つのサイトカインの濃度を測定しました。 健常対照と比較して、GC の末梢血では IL-10 および TGF-β1 濃度が有意に増加しました (IL-10: GC vs. HC; 4.28 ± 0.09 vs. 2.09 ± 0.15、P = 0.0006; TGF- β1: GC vs. HC; 28.51 ± 0.34 vs. 15.02 ± 0.31、P = 0.0008) および CRC 患者 (IL-10: CRC vs. HC; 4.01 ± 0.12 vs. 2.09 ± 0.15、P = 0.0008; TGF-β1: CRC 対 HC; 26.07 ± 0.29 対 15.02 ± 0.31、P = 0.0005) (図 3A-B および表 3)。

消化器がん患者におけるIL-10およびTGF-β1の増加。 A および B 患者および健康なコントロールの末梢血中の IL-10 および TGF-β1 濃度。 C および D Treg 上清中の IL-10 および TGF-β1 濃度。 HC、健康対照（N = 50）。 GC、胃がん (N = 45)。 CRC、結腸直腸癌 (N = 50)。 N、患者または健康な対照の数。 データは平均±SEMとして表され、スチューデントのt検定によって分析されました。 ***、P < 0.001

2 つのサイトカインと CD4+CD25hiCD127low Treg の関係をさらに決定するために、培養 CD4+CD25hiCD127low Treg 中の IL-10 および TGF-β1 の濃度も ELISA によって検出しました。 健常群と比較して、CD4+CD25hiCD127low Treg中のIL-10およびTGF-β1濃度は、GCおよびCRC患者の末梢血中で有意に増加した(図3C〜Dおよび表4)。

消化器がんに焦点を当てた集中的な研究が進められているが、従来の手術、化学療法、放射線療法の効果には限界があり、依然として多くの消化器がん患者がこれらの治療を受けた後に局所再発や遠隔転移を発症している。 消化器がんに対する現在の免疫療法は依然として不十分であるため、消化器がんの新規治療標的を開発するために有用な情報を得る必要性が非常に高い。 今回の研究では、健常対照と比較して、胃腸がん患者ではCD4+CD25hiCD127low Tregs、CD4+CD25hi細胞、および関連サイトカインであるIL-10およびTGF-β1が有意に増加していることが判明した。

がんの発生、再発、特に治療における免疫応答は非常に重要です。 CD4+CD25hiCD127low Treg は、病態生理学的免疫応答中の免疫自己寛容および免疫恒常性制御に関与しています [20]。 蓄積された研究により、多数の CD4+CD25hiCD127low Treg が消化管がんを含むヒトのさまざまな種類の腫瘍に浸潤することが実証されています [21、22、23、24]。 さらに、Treg は一般に、免疫寛容を維持し、免疫抑制的な微小環境を誘導する重要な免疫調節因子とみなされています [20、23]。 消化器がん患者の免疫抑制微小環境を評価するために、フローサイトメトリーを使用して末梢 CD4+ 細胞および CD4+CD25hiCD127low Treg を検出しました。その結果、消化器がん患者では健常者と比較して CD4+CD25hiCD127low Treg および CD4+CD25hi 細胞が有意に増加していることが実証されました。グループ。

CD4+CD25hiCD127low Treg は、IL-10 および TGF-β1 の産生を刺激することで抑制効果を調節できます [13、14、15]。 IL-10 は消化管癌の発生と予後と密接に関連しています [25、26、27]。 IL-10は、細胞浸潤と血管新生に影響を与える明確なタンパク質分解プロファイルの結果として、消化管癌細胞の挙動を明確に調節し、高いIL-10発現は消化管患者の予後不良と有意に関連していることが示されている[26、27]。 腫瘍関連マクロファージによる TGF-β1 分泌は、消化管癌の増殖、浸潤、転移を促進します [28、29]。 IL-10 と TGF-β1 の高発現が組み合わさると、消化器癌の発生や腫瘍転移が促進され、予後が悪化します。 この研究では、消化器がん患者の末梢血および培養CD4+CD25hiCD127low Treg中のIL-10およびTGF-β1の濃度も測定され、この2つのサイトカインが消化器がん患者では健常対照者よりも有意に高いことが判明した。 これらのデータを総合すると、消化器がん患者におけるIL-10およびTGF-β1の増加を伴うCD4+CD25hiCD127low Tregの増加が、消化器がんの発症と予後に役割を果たしている可能性があることが示唆された。

さらに、我々の以前の研究では、末梢血中のCD4+CD25hiCD127low Tregが、非小細胞肺がん患者に対する適切な個別治療選択肢の選択に大きな価値があることを証明した[19]。 さらに、末梢 CD4+CD25hiCD127low Treg の表面での PD-L1 の発現は、原発性肝細胞癌患者、特に進行性肝細胞癌患者で有意に増加しており、CD4+CD25hiCD127low Treg の表面での PD-L1 発現の高さが示唆されています。 Treg は腫瘍の進行と患者の予後に関連している可能性があります [24]。 したがって、消化器がんにおける CD4+CD25hiCD127low Treg の表面における PD-L1 発現を測定することにより、CD4+CD25hiCD127low Treg と消化器患者の治療または予後との関係についての理解が深まると考えられます。 このような研究は現在、私たちの研究室で集中的に進行中の研究の焦点です。

結論として、今回の発見はまず、GI患者はCD4+細胞が減少し、CD4+CD25hiCD127low Tregが上昇している免疫状態が低下していることを示した。 末梢性CD4+CD25hiCD127low Tregは、消化管がん患者の免疫抑制状態の評価に使用でき、消化管がんにおける腫瘍免疫療法の潜在的な有効性の評価に役立つ可能性がある。 消化器癌患者における CD4+CD25hiCD127low Treg、IL-10、および TGF-β1 を標的とした治療は、将来の治療の個別化と最適化において臨床的に非常に重要となるでしょう。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

制御性T細胞

サイトカイン インターロイキン-10

トランスフォーミング成長因子-β1

消化管カルチノイド腫瘍

胃癌

結腸直腸がん

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本研究にご参加いただきました一般参加者の皆様、消化器がん患者様に心より感謝申し上げます。

このプロジェクトは、蘇州医療産業統合共同イノベーション研究プロジェクト (SLJ202012)、蘇州産業技術革新プロジェクト (SYSD2016062)、江蘇省科学技術部門重点研究開発計画特別基金 (BE2​​018669)、蘇州臨床試験機関の能力によって支援されました。強化プロジェクト (SLT202003)、および江蘇省自然科学財団 (青少年基金) (BK20170385)。

Junlan Qiu と Weiqiang Shi はこの研究に同様に貢献しました。

蘇州科学技術鎮病院腫瘍科、蘇州、江蘇省、215153、中国

ジュンラン・チウ＆リン・フェン

215006 中国江蘇省蘇州市東州大学第一附属病院病理学部

シー・ウェイチャン

215153 中国、江蘇省蘇州市、蘇州科技城市病院病理学部

ジン・チャン

蘇州大学第一付属病院胎児学研究所、蘇州市、江蘇省、215006、中国

ガオ・チンチン

蘇州大学第二付属病院腫瘍科、蘇州市、江蘇省、215004、中国

チアン・チアン

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JQ はアイデアを思いつき、実験を設計し、原稿を書きました。 WS はデータを分析し、JZ、LF、ZZ は臨床サンプルを収集しました。 QG と ZZ は原稿の改訂に役立ちます。 著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

邱君蘭への通信。

人間の参加者が関与するこの研究で実行されたすべての手順は、機関および/または国の研究委員会の倫理基準、および1964年のヘルシンキ宣言およびその後の修正または同等の倫理基準に準拠していました。 この研究は、南京医科大学付属蘇州病院の倫理委員会によって承認された。 研究に含まれるすべての個々の参加者からインフォームドコンセントが得られました。

適用できない。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Qiu, J.、Shi, W.、Zhang, J. 他。 消化器がん患者では、末梢の CD4+CD25hiCD127low 制御性 T 細胞が増加しています。 BMC Gastroenterol 23、168 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12876-023-02798-0

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受信日: 2022 年 6 月 4 日

受理日: 2023 年 5 月 3 日

公開日: 2023 年 5 月 20 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02798-0

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